Grundlagenwissenschaft

[Arbeitsprobe]:

Innere Uhren bestimmen die Arzneiwirkung

Aus Tierversuchen wissen Forscher, dass die Wirkung von Medikamenten mit der Tageszeit schwanken kann. In der Medizin setzt sich dieses Wissen nur langsam durch.

Von Thomas Meißner

Alles ist Rhythmus. Ob Einzeller, Pflanze, Tier oder Mensch – biologische Rhythmen sind allen eigen, eine grundlegende Umweltbedingung. Schichtarbeiter kämpfen ständig mit ihrer inneren Uhr. Jeder, der mehrere Zeitzonen überflogen hat, bekommt sie zu spüren: Jetlag. Es gibt Tagesrhythmen, monatliche und jahreszeitliche Rhythmen. Manche Hormone werden im Stunden- der Minutentakt freigesetzt. Wir atmen ein und aus. Die elektrische Aktivität unseres Gehirns schwankt innerhalb von Sekunden, sichtbar auf elektroenzephalographischen Aufnahmen (EEG). Da verwundert es nicht, dass auch Krankheiten und ihre Symptome sich rhythmisch äußern.

Auch bei der Behandlung mit Medikamenten spielen die Tageszeit und biologische Rhythmen eine immer größere Rolle. Medizinische Fachgesellschaften verlangen zunehmend, diese Rhythmen und die inneren Uhren unseres Körpers zu beachten. Arzneimittelhersteller fügen vermehrt entsprechende Informationen in die Beipackzettel ein. Insgesamt steht man jedoch noch ganz am Anfang der praktischen Umsetzung von Erkenntnissen aus der Chronobiologie und Chronopharmakologie.
Asthmaanfälle in der Nacht

So war schon vor über 1500 Jahren bekannt, dass Asthmaanfälle überwiegend nachts auftreten. Je größer die Tag-Nacht-Schwankungen der Asthma-Symptomatik sind, als desto schwerer wird seit kurzem von Lungenärzten die Krankheit klassifiziert. Rheumaschmerzen sind typischerweise in den frühen Morgenstunden am stärksten und bessern sich im Laufe des Tages. Die Magensäureproduktion ist am Nachmittag am höchsten. Magendurchbrüche kommen bei Patienten mit Magengeschwüren deshalb vor allem in den frühen Abendstunden vor.

Doch nicht nur die Krankheiten folgen Rhythmen. Auch Medikamente wirken je nach Tageszeit unterschiedlich. Die Zeiten des Verordnungsstandards „dreimal eine Tablette“ scheinen allmählich vorbei zu sein. Dies macht die Pharmakotherapie nicht einfacher als bisher. Bei Patienten mit Magengeschwüren haben Pharmakologen beispielsweise festgestellt, dass man auf die mehrmals tägliche Einnahme von H2-Blockern verzichten kann. Eine einzige, abendliche Dosis reicht völlig aus. So genannte Protonenpumpenhemmer wie Omeprazol wirken dagegen bei morgendlicher Gabe am besten.
Nebenwirkungen mildern

In Frankreich gab es Studien mit Krebspatienten, denen ihre Chemotherapie rhythmisch gegeben worden war. Francis Levi und seine Kollegen aus Paris stellten fest, dass dann teilweise mehr Zytostatika als üblich verabreicht werden können, um den Tumor zu bekämpfen bei gleicher Verträglichkeit wie zuvor. Ob tatsächlich auch eine verbesserte Wirksamkeit erreicht werden kann, ist unklar und für den Einzelfall schwer vorher zu sagen. Denn jeder Tumor hat seine eigene Charakteristik.

„Die oft massiven Nebenwirkungen der Chemotherapie kann man durch die Chronotherapie verbessern. Und damit verbessert sich die Lebensqualität der Krebspatienten“, sagt Björn Lemmer, Professor für Pharmakologie an der Universität Heidelberg. Als weiteres Beispiel nennt der Spezialist für Chronopharmakologie den Bluthochdruck. Es gibt Medikamente, die den Druck gleich gut senken, egal ob sie morgens oder abends eingenommen werden. Andere hingegen sollten bevorzugt abends geschluckt werden. Hinzu kommt, dass der Mensch normalerweise nachts einen niedrigeren Blutdruck hat als tagsüber. Zeichnet man das Blutdruckprofil eines Gesunden über 24 Stunden auf, geht die Kurve also nachts nach unten und morgens wieder hinauf.

Ein Bluthochdruck sollte nach Meinung Lemmers heute stets per 24-Stunden-Blutdruckmessung diagnostiziert werden. Denn manchmal fehlt der nächtliche Druckabfall, diese Hochdruck-Patienten sind so genannte „Non-Dipper“ (vom Englischen to dip: absenken).

Non-Dipper bekommen häufiger als ihre Leidensgenossen Schlaganfälle, Herzinfarkte, Nierenfunktions- und Durchblutungsstörungen. Für den Arzt ist es also wichtig zu wissen, ob er einen Dipper oder einen Non-Dipper vor sich hat. Das kann mit tragbaren 24-Stunden-Blutdruckmessgeräten einfach ermittelt werden. Mit bestimmten Blutdruckmitteln könne man oft das normale Blutdruckprofil wieder herstellen, wie jüngste Analysen an Lemmers Institut in Mannheim ergeben haben (Pharmacology & Therapeutics 111, 2006: 629-651).
Oft fehlen Untersuchungen

Andererseits ist es wichtig, bei Dippern, also Hochdruck-Patienten mit typisch nächtlichem Blutdruckabfall, manche Medikamente abends gerade nicht zu geben. Sonst sinkt der Blutdruck nachts gegebenenfalls zu stark ab. Das kann ebenfalls gefährlich sein.

Das Problem bei der Anpassung von Pharmakotherapien an die innere Uhr ist, dass sehr häufig keine chronopharmakologischen Untersuchungen zu den einzelnen Substanzen vorliegen. Ärzte und Apotheker wissen also oft nicht genau, wie sich ein bestimmtes Medikament im Körper zu verschiedenen Tageszeiten verhält. Aus Tierversuchen ist aber bekannt, dass manche Wirkungen sich geradezu dramatisch verändern, wenn ein und dieselbe Substanz in derselben Dosis zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht wird.

Doch selbst in der pharmakologischen Grundlagenforschung, also bei der Suche nach neuen Medikamenten, hätten die Erkenntnisse der Chronopharmakologie in den vergangen Jahren kaum Veränderungen bewirkt, beklagt Lemmer. Obwohl für Tierversuche meist nachtaktive Mäuse und Ratten verwendet würden, fänden die Experimente meist am Tage statt. Das kann die Versuchsergebnisse erheblich verändern und schränkt deren Übertragbarkeit auf den Menschen ein.

Der Mannheimer Pharmakologe fordert deshalb auch ein Umdenken bei den Arzneimittel-Zulassungsbehörden: „Solange die regulatorischen Behörden nicht verlangen, chronopharmakologische Aspekte zu berücksichtigen, wird hier von der Industrie kein zusätzliches Geld investiert werden.“

erschienen in: Tages-Anzeiger (Zürich) am 29. Mai 2007