Pharmakologie

[Arbeitsprobe]:

Der Siegeszug der Pflaster

Die äußere Hülle des Menschen ist eigentlich nicht dafür gedacht, Arzneimittel zu resorbieren. Dennoch hat sie sich in dem Vierteljahrhundert, seit erstmals ein Nitratpflaster auf den Markt kam, als sehr hilfreich erwiesen, um systemisch wirkende Substanzen in den Körper zu transportieren. Heute gibt es nicht weniger als zwölf verschiedene Indikationen für transdermale Therapiesysteme.

So richtig ins Bewusstsein von Ärzten und Patienten rückten transdermale therapeutische Systeme (TTS) in den 1980er Jahren erst, als Glyceroltrinitrat-Pflaster als Generika auf den Markt kamen, erinnert sich der Pharmakologe Prof. Dr. Henning Blume aus Oberursel.
Lehrstück Nitratpflaster

Denn es gab Probleme: Es wurde deutlich, dass es keinesfalls trivial ist, die Penetration eines Wirkstoffs durch die Haut zu gewährleisten bei zugleich guten Klebeeigenschaften des Pflasters. Viele Generika-Pflaster waren damals nicht bioäquivalent zum Original. Die Abweichungen seien teilweise enorm gewesen, sagt Blume. Dennoch ging die Entwicklung transdermaler Systeme weiter. Was macht die Pflaster so attraktiv?
Pluspunkt: Unabhängig von Mahlzeiten

Für die Patienten ist es natürlich zunächst die einfache Applikation. Pflaster drauf und alles wird gut – diesen psychologischen Effekt kennt man von Kindesbeinen an. Er wirkt in gewisser Weise auch bei Erwachsenen. Gerade bei chronischen Krankheiten wie chronischen Schmerzen oder jetzt neuerdings bei Morbus Parkinson oder der Alzheimer-Krankheit, ermöglichen transdermale Systeme mit ihrer niedrigen Anwendungsfrequenz und hohen Akzeptanz eine gute Compliance. Aus pharmakologischer Sicht sind die geringen Schwankungen der Wirkspiegel wichtig, besonders bei Substanzen, deren Wirkung von Mahlzeiten abhängig ist. „Das ist ein gravierender Vorteil!“, meint Blume. Denn selbst mit einem guten Retard-Arzneimittel würde man wegen der Nahrungsaufnahmen nie so stabile Wirkspiegel erreichen.

Ein Nachteil des Pflasters ist, dass es von vielen Patienten nicht als Arzneimittel wahrgenommen wird. Hier gilt es, gute Aufklärungsarbeit zu leisten, schon aus Sicherheitsgründen. Und natürlich ist die Steuerbarkeit der pharmakologischen Effekte eingeschränkt, was das Indikationsspektrum einschränkt.

Eine gute Alternative zur oralen Gabe sind TTS auch bei Substanzen mit ausgeprägtem First-pass-Effekt. Beispiel Fentanyl: Etwa 90% der Substanz werden während der Aufnahme in den Organismus nach intravenöser Gabe von Leberenzymen abgebaut. Oral würde man gar keine ausreichenden Mengen Fentanyl in den Körper bekommen, weil auch Darmenzyme einen First-pass-Effekt bewirken – abgesehen davon, dass der Magen-Darm-Trakt von dem Opioid lahm gelegt würde. Mit dem Fentanyl-Pflaster (z.B. Durogesic®) umgeht man diesen Abwehrmechanismus des Körpers, und der Wirkstoff gelangt direkt in den großen Blutkreislauf. Zudem ist Fentanyl ein gutes Beispiel dafür, dass vor allem solche Wirkstoffe für die transdermale Applikation geeignet sind, die bereits in sehr geringen Dosen wirksam werden, zum Beispiel im Mikrogramm-Bereich. Das gilt auch für Hormone wie Östrogene, Gestagene und Testosteron.
Inkontinenz-Therapie ohne trockenen Mund

Ein Spezialfall sind Oxybutynin-Pflaster gegen Dranginkontinenz. Entfalten Metabolite bei der Verstoffwechselung meist keine eigenen Wirkungen, sind die Oxybutynin-Metabolite maßgeblich für unerwünschte Wirkungen wie den trockenen Mund verantwortlich. Mit dem Oxybutynin-Pflaster (Kentera®) erspart man den Patienten einen Großteil der typischen anticholinergen Nebeneffekte der Antimuskarinika, eben wegen der Umgehung des First-pass-Effekts. In Studien führte das zu einer deutlich höheren Akzeptanz der Inkontinenz-Therapie.

Ungeeignet für TTS sind Stoffe mit hoher Irritations- und Allergisierungsrate, zumal Pflasterbestandteile selbst zu Reizerscheinungen führen können – ein Grund dafür, dass die Klebestelle regelmäßig gewechselt werden sollte. Zudem dürfe die Schutzfunktion der Haut nicht beeinträchtigt werden, betont Blume. Deshalb beurteilt er Hilfsstoffe, die die Penetrationsfähigkeit der Haut erhöhen sollen (Enhancer), kritisch.

Nicht nur das Indikationssprektrum der TTS hat sich gerade in den vergangenen fünf Jahren deutlich erweitert, sondern auch der Pflasteraufbau. In Deutschland haben sich die Matrixpflaster inzwischen durchgesetzt, zumindest in der Schmerztherapie mit Buprenorphin und Fentanyl – übrigens im Unterschied zu den USA, wo bislang nach wie vor ausschließlich Reservoirpflaster zugelassen sind.
Matrix oder Reservoir?

Reservoirpflaster enthalten den Wirkstoff in gelöster Form und geben ihn durch eine Membran zur Haut hin ab. Vorteil im Vergleich zum Matrixpflaster ist die geringere Wirkstoffkonzentration des Systems, Nachteile sind vor allem die Klebeeigenschaften (Kleberand) sowie die Arzneimittelsicherheit bei Beschädigung des Pflasters. Bei Matrixpflastern ist der Arzneistoff in die Matrix gebettet und kann auch bei Beschädigung nicht entweichen. Zudem haben sie eine flächige Klebeschicht, durch die der Wirkstoff hindurch tritt. Matrixpflaster sind dünner, flexibler – duschen, baden oder Sport treiben ist kein Problem. Nachteil sind relativ hohe Wirkstoffrückstände, was im Zusammenhang mit Drogenmissbrauch vor allem in den USA kontrovers diskutiert wird.

In diesem Jahr neu zugelassen und in Deutschland erhältlich sind transdermale Systeme für Parkinson- und für Alzheimer-Patienten. Bislang konnten orale Antidementiva oft nicht optimal dosiert werden, weil die Patienten die Cholinesterase-Hemmer nicht immer gut vertragen hätten, sagen Nervenärzte.
Tabletten vergessen? Mit Alzheimer-Patch kein Problem

Mit dem Rivastigmin-Pflaster (Exelon®), das seinen Wirkstoff innerhalb von 24 Stunden abgibt, liegt die Nebenwirkungsrate, was Übelkeit und Erbrechen betrifft, auf Placebo-Niveau. Dies soll schließlich auch die Compliance fördern. In der IDEAL-Studie war das Pflaster bei knapp 1200 Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Rivastigmin-Kapseln geprüft worden. Dabei stellte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bei verbesserter Verträglichkeit heraus.
Beim Parkinson punktet der gleichmäßige Wirkspiegel

Hauptvorteil des Pflasters für Parkinson-Patienten (Neupro®), das den Dopamin-Agonisten Rotigotin enthält, sind die sehr gleichmäßigen Wirkspiegel, die damit erzielt werden können. Denn Spiegelschwankungen sind mit ein Grund für die rasche Progredienz der Erkrankung. Das Rotigotin-Pflaster ist zugelassen bei idiopathischem M. Parkinson als Monotherapie oder in Kombination mit Levo-dopa.

Thomas Meißner

erschienen in: „CME“ 12/2007 (Springer Medizin)